Режимы иммунотерапии как развивающиеся стратегии лечения метастатического уротелиального рака

Комбинации иммунотерапии и химиотерапии, дублеты иммунотерапии и комбинации иммунотерапии с новыми целевыми препаратами становятся стратегиями для лечения метастатического уротелиального рака (mUC) с учетом ограничений химиотерапии и иммунотерапии одним агентом, сказал эксперт Uro-Oncology Конференция Азия 2020. 

«Необходимо разработать комбинированные схемы лечения мук. Химиотерапия достигла пика активности: 15 месяцев для пациентов, не соответствующих критериям приема цисплатина, и 9 месяцев, для пациентов, не соответствующих критериям приема цисплатина. Хотя ответы на терапию анти- PD-1 / PD-L1 бывают быстрыми и устойчивыми, только около 16–24 процентов пациентов отвечают на лечение », - сказал д-р Энрике Гранде из Онкологического центра им. Андерсона, Мадрид, Испания.

«Ряд агентов, которые могут потенциально использоваться в комбинации, находятся в стадии изучения. Комбинации иммунотерапии и химиотерапии, дублеты иммунотерапии и комбинации иммунотерапии с новыми целевыми агентами становятся ключевыми стратегиями комбинирования иммунотерапевтических агентов при лечении mUC », - предположил он.

IMvigor130: атезолизумаб + химиотерапия как лечение первой линии

Например, в III фазе исследования IMvigor 130 ингибитор PD-1 атезолизумаб, назначаемый в сочетании с химиотерапией на основе платины (PBC), продемонстрировал превосходную выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) по сравнению с одним PBC при лечении пациентов первой линии. с местно продвинутым или MUC. [Grande E и др., ESMO 2019, реферат LBA14_PR]

«IMvigor130 - это первое исследование по лечению mUC первой линии, в котором оценивалось сочетание иммунотерапии и химиотерапии», - сказал Гранде.

После медианного наблюдения в течение 11,8 месяцев комбинированная терапия атезолизумабом плюс PBC (группа A) продемонстрировала статистически значимое улучшение в оценке PFS по сравнению с PBC по сравнению только с PBC (группа C) (медиана, 8,2 месяца и 6,3 месяца; соотношение рисков [HR] ] 0,82; 95% [ДИ], 0,7-0,96; р = 0,007).

Хотя положительная тенденция в общей выживаемости (ОС) наблюдалась в группе А по сравнению с группой С (медиана, 16,0 месяцев против 13,4 месяцев; 95% ДИ от 0,69 до 1,00; р = 0,027), разница не пересекала предварительно определенную промежуточную эффективность. граница (т. е. р = 0,007).

Среди пациентов с состоянием эффективности ECOG (ECOG PS) 0/1 и оценкой коэффициента риска Баджорина 0/1 комбинированная терапия была связана с численным улучшением OS (ECOG PS 0: медиана, 22,0 месяца против 18,2 месяца; ЧСС 0,83; 95% ДИ от 0,60 до 1,15) (ECOG OS 1: медиана, 14,2 месяца против 10,8 месяца; ЧСС 0,78; 95% ДИ, 0,60-1,01) (коэффициент риска Баджорина 0: медиана, 24,5 месяца против 18,2 месяца; ЧСС, 0,79; 95% ДИ от 0,57 до 1,11) (показатель риска Баджорина 1: медиана, 15,8 месяца против 12,6 месяца; ЧСС 0,80; 95% ДИ от 0,60 до 1,08), который не достиг статистической значимости. «[Эти результаты показывают, что] пациенты с плохим прогнозом могут быть не лучшими кандидатами на получение комбинаций иммунотерапии», - прокомментировал Гранде.

Кроме того, использование цисплатина по сравнению с карбоплатином было связано со значительно улучшенной ОС у пациентов в группе А против группы С (цисплатин: медиана, 21,7 месяца против 13,4 месяца; ЧСС 0,66; 95% ДИ от 0,47 до 0,94) (карбоплатин: медиана, 14,2 месяца против 13,4 месяца; ЧСС 0,91; 95% ДИ от 0,74 до 1,14). «Может быть, [это потому, что] цисплатин является более иммуногенным, чем карбоплатин, или потому, что у тех пациентов [которые принимали цисплатин] прогноз был лучше», - предположил Гранде.

Подобное улучшение ОС было продемонстрировано при монотерапии атезолизумабом (группа B) по сравнению с химиотерапией среди пациентов с PD-L1 IC 2/3 (медиана, не поддающаяся оценке против 17,8 месяцев; ЧСС 0,68; 95% ДИ от 0,43 до 1,08), но не у лиц с PD-L1 IC 0/1 (в среднем 13,5 месяцев против 12,9 месяцев; ЧСС 1,07; 95% ДИ от 0,86 до 1,33). «Это меняет практику, с моей точки зрения. Пациенты с высокой экспрессией PD-L1 должны получать иммунотерапию, такую как атезолизумаб в качестве единственного средства, вместо любого ПБЦ в качестве лечения первой линии », - сказал Гранде.

«С точки зрения объективного уровня ответа [ОРР], не было никакой разницы между группой А и группой С [47% против 44%], а продолжительность ответа [DoR] была одинаковой в обеих группах [медиана, 8,5 месяцев против 7,6 месяцев ] », - отметил он.

IMvigor130 зарегистрировал 1213 пациентов с местно-распространенным или mUC, которые ранее не получали системную терапию, независимо от наличия права на PBC. Пациенты были рандомизированы (1: 1: 1) для приема атезолизумаба плюс PBC (гемцитабин плюс цисплатин / карбоплатин) (группа A; n = 447), только атезолизумаб (группа B; n = 369) или плацебо плюс химиотерапия на основе платины ( PBC) (группа C; n = 397). Гемцитабин 1000 мг / м 2 внутривенно (в / в) вводили в день (D) 1 и D8, карбоплатин давали при AUC 4,5 в / в, а цисплатин 70 мг / м 2 в / в на D1. Атезолизумаб 1200 мг в / в вводили в день D1 каждого 3-недельного цикла.

Группы пациентов были относительно хорошо сбалансированы. Следует отметить, что 52 процента пациентов, имеющих право на цисплатин (согласно критериям Гальского), получали карбоплатин в качестве химиотерапии. «У некоторых врачей было отклонение от стандартной практики, что могло потенциально повлиять на выживаемость этих пациентов», - прокомментировал Гранде.

Профиль безопасности комбинированной терапии соответствовал известным профилям безопасности отдельных агентов. Нежелательные явления, связанные с лечением (TRAE), имели место у 34 процентов пациентов обеих групп A и C.

«Два продолжающихся исследования фазы III, KEYNOTE-361 и NILE, оценивают эффективность и безопасность комбинаций иммунотерапия-химиотерапия, включающих пембролизумаб, а также дурвалумаб и дурвалумаб плюс тремелимумаб в сравнении с химиотерапией в качестве терапии первой линии», - сказал Гранде. [NCT02853305, NCT03682068]

Иммунотерапия дублетов

Эффективность и безопасность иммунотерапевтических дублетов оценивали в испытании CheckMate-032 фазы I / II, в котором сравнивали ниволумаб плюс ипилимумаб с одним только ниволумабом у ранее леченных пациентов с mUC. Пациенты в исследовании получали монотерапию ниволумабом 3 мг / кг Q2W (NIVO3), ниволумабом 3 мг / кг плюс ипилимумаб 1 мг / кг Q3W для четырех доз с последующей монотерапией ниволумабом 3 мг / кг Q2W (NIVO3 + IPI1) или ниволумабом 1 мг / кг плюс ипилимумаб 3 мг / кг Q3W для четырех доз с последующей монотерапией ниволумабом 3 мг / кг Q2W (NIVO1 + IPI3). [ J Clin Oncol2019; 37: 1608-1616] «Мы видим больше ответов [ORR, 38 процентов для NIVO1 + IPI3 против 26,9 процента для NIVO3 + IPI1 против 25,6 процента для NIVO3] и более длительное время ОС у пациентов, получающих дублет против иммунотерапии одним агентом [медиана, 15,3 месяца для NIVO1 + IPI3 против 7,4 месяца для NIVO3 + IPI1 против 9,9 месяца для NIVO3] », - отметил Гранде. [ J Clin Oncol 2019; 37: 1608-1616]

Фаза III CheckMate-901 и DANUBE, в которых оцениваются ниволумаб плюс ипилимумаб против ниволумаба плюс PBC против только PBC и только дурвалумаб против durvalumab плюс тремелимумаб против PBC, соответственно, продолжаются у пациентов с ранее нелеченным, неоперабельным или mUC. [Galsky MD, et al., ASCO 2019, реферат TPS539; Powles T, et al., ASCO 2019, аннотация TPS4574]

Сочетание иммунотерапии с новыми целевыми препаратами

Комбинация энфортумаба-ведотина, конъюгата антитело-лекарственное средство, нацеленного на нектин-4, с пембролизумабом продемонстрировала обнадеживающую активность с ORR 71% в лечении первой линии пациентов, не подходящих для лечения цисплатина, у пациентов с поздней стадией / mUC в исследовании EV-103. Профиль безопасности был благоприятным. [Холмс К.Дж. и др., ESMO 2019, аннотация 901O]

«Похоже, эта комбинация является наиболее перспективной в этой области», - отметил Гранде. «Комбинация работает путем индукции иммуногенной гибели клеток и может усиливать противоопухолевую активность». [Alley SC, et al., ACCR 2019, аннотация 221]

В продолжающейся фазе III исследования EV-302 оценивается применение энфортумаба-ведотина в сочетании с пембролизумабом с химиотерапией или без нее по сравнению с химиотерапией только у 1095 пациентов с ранее не получавшим лечение, местно-распространенным или МУК. «Это то, что мы должны принять во внимание в контрольной группе [данного исследования], поскольку, скорее всего, [на практике] после стандартной химиотерапии последует применение энфортумаба, ведотина и пембролизумаба», - отметил Гранде.

В исследовании BISCAY, открытом рандомизированном рандомизированном исследовании с использованием нескольких маркеров в mUC, было продемонстрировано более высокое значение ORR для дурвалумаба с олапарибом (35,7%) по сравнению с AZD4547 с дурвалумабом (28,6%), вистусертибом и дурвалумабом ( 24,1 процента), только дурвалумаб (27,6 процента) или только 4547 манатов (20,0 процента).

Между тем, исследование MORPHEUS-mUC является зонтичным исследованием, в котором будет оцениваться атезолизумаб в комбинации с различными агентами (включая энфортумаб, ведотин, нирапариб, анти-CD47-агент Hu5F9-G4, анти-CD38-агент изатуксимаб, линаглиптин и тоцилизумаб) в сравнении с атезолизом. один у пациентов с платино-рефрактерной MUC. [NCT04223856; NCT03869190]

Важность биомаркеров

«Опухолевые биомаркеры также должны приниматься во внимание при лечении первой линии пациентов с mUC», - сказал Гранде. На сегодняшний день было выявлено шесть консенсусных мышечно-инвазивных молекулярных классов рака мочевого пузыря, каждый из которых связан с различными прогнозами. «[Например,] опухоли с богатыми стромой, базальными / плоскоклеточными и нейроэндокриноподобными функциями, скорее всего, будут реагировать на иммунотерапию, но необходимы подтверждающие результаты клинических испытаний», - предположил Гранде. [ Eur Urol 2019; pii: S0302-2838 (19) 30695-5]