На клеточных и мышиных моделях исследователи и сотрудники клиники Майо нашли способ замедлить и обратить вспять процесс неконтролируемого внутреннего рубцевания, называемого фиброзом.
Этот процесс болезни имеет мало эффективных методов лечения, не излечивается и может быть смертельным, когда он происходит в таких органах, как печень (цирроз печени) или легких (легочный фиброз). Результаты появляются в среду, 30 октября, в Science Transal Medicine .
В прошлом исследователи идентифицировали два белка, которые регулируют действие гена и обеспечивают «инструкции» по фиброзу, называемые да-ассоциированным белком (YAP) и транскрипционным ко-активатором с PDZ-связывающим мотивом (TAZ). Тем не менее, YAP и TAZ вовлечены в слишком много других полезных действий и не могут быть заблокированы повсеместно. Таким образом, ученые под руководством Дэниела Чумперлина, доктора философии, исследователя клиники Майо, сосредоточились на клетках, которые образуют рубцовую ткань, называемых фибробластами. После травмы эти клетки мигрируют в поврежденную область и вырабатывают коллаген, чтобы сформировать леса вокруг клеток и восстановить ткани. При фиброзе фибробласты выделяют коллаген в количествах, которые влияют на функцию органа.
Мы начали эту работу почти пять лет назад с начального финансирования Центра биомедицинских открытий Мейо, потому что фиброз является важным и плохо изученным процессом заболевания. Мы определили транскрипционные регуляторные белки YAP и TAZ как важные для прогрессирования фиброза, но не было никаких жизнеспособных подходов для нацеливания этого пути для терапии.
Даниэль Чумперлин, доктор философии, исследователь клиники Майо
Публикация сообщает о новой цели: рецептор допамина. Авторы обнаружили, что этот рецептор уникален для фибробластов легких и печени. Стимулируя это блокирует YAP и TAZ, уменьшая и обращая вспять рост и рубцовые способности фибробластов. Стимуляция дофаминового рецептора в фибробластах, по-видимому, переключает их из состояния депонирования матрикса, которое поддерживает фиброз, в состояние деградации матрикса, которое поддерживает разрешение или реверсию фиброза. В моделях фиброза легких и печени подход обратил фиброзный процесс в этих органах.
«Дофамин в основном изучается при расстройствах центральной нервной системы, и мы были удивлены, обнаружив рецепторы дофамина, экспрессируемые в фибробластах», - говорит доктор Чумперлин. «Мы также обнаружили, что легкое может вырабатывать дофамин локально, и эта функция, по-видимому, нарушена у людей с легочным фиброзом. Таким образом, путь, на который мы нацеливаемся, может быть частью нормального ответа, который ограничит фиброз, но каким-то образом отсутствует у пациентов ".
Этот результат, по словам исследователей, открывает новую концепцию лечения фиброзных заболеваний. Они надеются опираться на десятилетия работы, которая уже была направлена на разработку лекарств, нацеленных на дофаминовые рецепторы в мозге, для разработки новых связанных с дофамином методов лечения фиброза. «В дополнение к отслеживанию регуляции передачи сигналов допамина в легких мы активно разрабатываем новые молекулы для нацеливания на рецептор допамина, так как мы считаем, что есть существенная перспектива в попытке перевести этот подход на болезни человека», - говорит доктор Чумперлин.
Источник:Ссылка на журнал:Хаак, AJ и соавт . (2019) Селективное ингибирование YAP / TAZ в фибробластах через агонизм допаминового рецептора D1 обращает фиброз. Наука Трансляционная Медицина . doi.org/10.1126/scitranslmed.aau6296
Пока нет комментариев
Вы хотели бы оставить свой отзыв?