Prograf 1мг (Такролимус)

Prograf 1mg therapy requires close supervision by adequately qualified and equipped personnel. The drug should be prescribed only after the initiation of changes in immunosuppressive therapy by physicians experienced in immunosuppressive therapy and management of transplant patients.

Accidental, unintentional, or uncontrolled switching of immediate or sustained release formulations of tacrolimus is not safe. This can lead to graft rejection or an increased incidence of side effects, including insufficient or excessive immunosuppression, due to clinically significant differences in systemic exposure to tacrolimus. Patients should be kept on the same formulation of tacrolimus with an appropriate daily dosing regimen; Changes in composition or regimen should only be made under the close supervision of a transplant specialist (see sections 4.4 and 4.8). After conversion to any alternative formulation, the therapeutic drug should be monitored and dosage adjusted to ensure that the systemic effects of tacrolimus are maintained.

General Considerations

The recommended starting dosages below are for informational purposes only. Dosing of Prograf should be primarily based on clinical assessments of rejection and tolerability in each patient, individually by monitoring blood levels (see below for recommended target whole blood concentrations). If clinical signs of rejection are evident, consideration should be given to modifying the immunosuppressive regimen.

Prograf can be administered intravenously or orally. Usually, dosing can start orally; if necessary, by introducing the contents of the capsule, suspended in water, through a nasogastric tube.

Prograf is usually administered in combination with other immunosuppressants in the initial postoperative period. The dose of Prograf may vary depending on the selected immunosuppressive regimen.

posology

Dosage Recommendations - Liver Transplant

Graft Rejection Prevention - Adults

Oral therapy with Prograf should be started with a dose of 0.10 - 0.20 mg / kg / day given in two divided doses (eg morning and evening). Administration should begin approximately 12 hours after the completion of the operation.

If the dose cannot be administered orally due to the patient's clinical condition, intravenous therapy 0.01-0.05 mg / kg / day should be initiated as a continuous 24-hour infusion.

Prevention of transplant rejection - children

An initial oral dose of 0.30 mg / kg / day should be given in two divided doses (eg, morning and evening). If the patient's clinical condition does not allow oral administration, an initial intravenous dose of 0.05 mg / kg / day should be given as a continuous 24-hour infusion.

Dose adjustment in the post-transplant period in adults and children

Doses of Prograf are usually tapered post-transplant. In some cases, it is possible to refuse concomitant immunosuppressive therapy, which will lead to monotherapy with Prograf. Improvement in the patient's condition after transplantation may alter the pharmacokinetics of tacrolimus and may require further dose adjustments.

Refusal therapy - adults and children

Higher doses of Prograf, adjunctive corticosteroid therapy, and short courses of mono / polyclonal antibodies have been used to treat rejection episodes. If signs of toxicity are noted (eg severe adverse reactions - see Section 4.8), the dose of Prograf may need to be reduced.

To switch to Prograf, treatment should be started with the initial oral dose recommended for primary immunosuppression.

Для получения информации о преобразовании из циклоспорина в Prograf, см. Ниже в разделе «Корректировка дозы в конкретных группах пациентов».

Рекомендации по дозировке - пересадка почки

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые

Пероральная терапия Прографом должна начинаться с дозы 0,20 - 0,30 мг / кг / день, вводимой в виде двух разделенных доз (например, утром и вечером). Администрация должна начаться в течение 24 часов после завершения операции.

Если дозу нельзя вводить перорально из-за клинического состояния пациента, следует начинать внутривенную терапию 0,05-0,10 мг / кг / день в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Профилактика отторжения трансплантата - дети

Первоначальная пероральная доза 0,30 мг / кг / день следует вводить в два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать внутрь, начальная внутривенная доза 0,075 - 0,100 мг / кг / сутки должна вводиться в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Коррекция дозы в посттрансплантационный период у взрослых и детей

Дозы Prograf обычно уменьшаются в посттрансплантационный период. В некоторых случаях возможно отменить сопутствующую иммуносупрессивную терапию, что приводит к двойной терапии на основе Prograf. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и может потребовать дальнейших корректировок дозы.

Отказная терапия - взрослые и дети

Повышенные дозы Prograf, дополнительная терапия кортикостероидами и введение коротких курсов моно- / поликлональных антител использовались для лечения эпизодов отторжения. Если отмечены признаки токсичности (например, выраженные побочные реакции - см. Раздел 4.8), возможно, следует снизить дозу Прографа.

Для перехода на Prograf лечение следует начинать с начальной пероральной дозы, рекомендованной для первичной иммуносупрессии.

Для получения информации о преобразовании из циклоспорина в Prograf, см. Ниже в разделе «Корректировка дозы в конкретных группах пациентов».

Рекомендации по дозировке - пересадка сердца

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые

Prograf может использоваться с индукцией антител (с учетом отсроченного начала терапии Prograf) или, альтернативно, у клинически стабильных пациентов без индукции антител.

После индукции антител пероральная терапия Prograf должна начинаться с дозы 0,075 мг / кг / день, вводимой в виде двух разделенных доз (например, утром и вечером). Администрация должна начаться в течение 5 дней после завершения операции, как только клиническое состояние пациента стабилизируется. Если дозу нельзя вводить перорально из-за клинического состояния пациента, следует начинать внутривенную терапию от 0,01 до 0,02 мг / кг / день в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Была опубликована альтернативная стратегия, когда пероральный такролимус вводили в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход был зарезервирован для пациентов без дисфункции органов (например, дисфункция почек). В этом случае начальная пероральная доза такролимуса от 2 до 4 мг в день использовалась в сочетании с микофенолятом мофетилом и кортикостероидами или в комбинации с сиролимусом и кортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата - дети

Prograf использовался с или без индукции антител в детской трансплантации сердца.

У пациентов без индукции антител, если терапия Prograf начинается внутривенно, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03-0,05 мг / кг / день в виде непрерывной 24-часовой инфузии, нацеленной на достижение концентраций такролимуса в цельной крови 15-25 нг / мл. Пациенты должны быть переведены на оральную терапию, как только это станет клинически целесообразным. Первая доза пероральной терапии должна составлять 0,30 мг / кг / день, начиная с 8 до 12 часов после прекращения внутривенной терапии.

После индукции антител, если терапия Прографом начинается перорально, рекомендуемая начальная доза составляет 0,10-0,30 мг / кг / день, вводимая в виде двух разделенных доз (например, утром и вечером).

Коррекция дозы в посттрансплантационный период у взрослых и детей

Дозы Prograf обычно уменьшаются в посттрансплантационный период. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и может потребовать дальнейших корректировок дозы.

Отказная терапия - взрослые и дети

Повышенные дозы Prograf, дополнительная терапия кортикостероидами и введение коротких курсов моно- / поликлональных антител использовались для лечения эпизодов отторжения.

Для взрослых пациентов, переведенных в Prograf, начальная пероральная доза 0,15 мг / кг / день следует вводить в две разделенные дозы (например, утром и вечером).

В педиатрических больных, переведенных в Prograf, начальная пероральная доза 0,20-0,30 мг / кг / день следует вводить в две разделенные дозы (например, утром и вечером).

Для получения информации о преобразовании из циклоспорина в Prograf, см. Ниже в разделе «Корректировка дозы в конкретных группах пациентов».

Рекомендации по дозировке - Отказная терапия, другие аллотрансплантаты

Рекомендации по дозе для трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечника основаны на ограниченных проспективных данных клинических испытаний. У пациентов с трансплантированными легкими Prograf использовался в начальной пероральной дозе 0,10-0,15 мг / кг / день, у пациентов с трансплантированной поджелудочной железой в начальной пероральной дозе 0,2 мг / кг / день и при трансплантации кишечника при начальной пероральной дозе 0,3 мг / кг / сутки.

Дозировка корректировки в конкретных группах пациентов

Пациенты с нарушениями печени

Снижение дозы может быть необходимо у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, чтобы поддерживать минимальные уровни крови в рекомендованном диапазоне.

Пациенты с почечной недостаточностью

Поскольку фармакокинетика такролимуса не зависит от функции почек, коррекция дозы не требуется. Однако из-за нефротоксического потенциала такролимуса рекомендуется тщательный мониторинг почечной функции (включая серийные концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг выхода мочи).

Детская популяция

Как правило, педиатрическим пациентам требуются дозы, в 1,5-2 раза превышающие дозы для взрослых, для достижения аналогичных уровней в крови.

Пожилые люди

В настоящее время нет данных, свидетельствующих о том, что дозировку следует корректировать у пожилых людей.

Конверсия из циклоспорина

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с терапии на основе циклоспорина на терапию на основе графата (см. Разделы 4.4 и 4.5). Prograf терапия должна быть начата после рассмотрения концентрации циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Дозирование следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови. На практике терапия Prograf была начата через 12 - 24 часа после прекращения приема циклоспорина. Мониторинг уровня циклоспорина в крови следует продолжить после конверсии, так как это может повлиять на клиренс циклоспорина.

Целевые рекомендации по концентрации в цельной крови

Дозирование должно в первую очередь основываться на клинических оценках отторжения и переносимости у каждого отдельного пациента.

В качестве помощи для оптимизации дозирования доступны несколько иммуноанализов для определения концентрации такролимуса в цельной крови, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицы (MEIA). Сравнение концентраций из опубликованной литературы с индивидуальными значениями в клинической практике следует оценивать с осторожностью и знанием применяемых методов анализа. В современной клинической практике уровень цельной крови контролируется с помощью методов иммуноанализа.

Уровни такролимуса в крови должны контролироваться в течение периода после трансплантации. При пероральном приеме уровни корыта крови следует измерять примерно через 12 часов после введения дозы, непосредственно перед следующей дозой. Частота мониторинга уровня крови должна основываться на клинических потребностях. Поскольку Prograf является лекарственным средством с низким клиренсом, корректировка режима дозировки может занять несколько дней, прежде чем станут очевидными изменения в уровне крови. Уровень корыта крови следует контролировать примерно два раза в неделю в течение раннего периода после трансплантации, а затем периодически во время поддерживающей терапии. Уровни такролимуса в крови также следует контролировать после коррекции дозы, изменений в иммуносупрессивном режиме или после совместного введения веществ, которые могут изменять концентрации такролимуса в цельной крови (см. Раздел 4.5).

Анализ клинических исследований показывает, что большинству пациентов можно успешно лечить, если поддерживать минимальные уровни такролимуса в крови ниже 20 нг / мл. При интерпретации уровня цельной крови необходимо учитывать клиническое состояние пациента.

В клинической практике уровни минимального уровня цельной крови обычно находились в диапазоне 5–20 нг / мл у реципиентов печени и 10–20 нг / мл у пациентов с трансплантацией почки и сердца в раннем посттрансплантационном периоде. Впоследствии, во время поддерживающей терапии, концентрации в крови обычно находились в диапазоне 5-15 нг / мл у реципиентов печени, почек и сердца.

Способ применения

Рекомендуется вводить пероральную суточную дозу в виде двух разделенных доз (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу после удаления из блистера. Пациентам следует рекомендовать не глотать осушитель. Капсулы следует проглатывать с жидкостью (предпочтительно водой).

Капсулы, как правило, следует вводить натощак или, по крайней мере, за 1 час до или через 2-3 часа после еды, чтобы достичь максимальной абсорбции (см. Раздел 5.2).

Продолжительность дозирования

Для подавления отторжения трансплантата необходимо поддерживать иммуносупрессию; следовательно, нельзя ограничивать продолжительность пероральной терапии.

Повышенная чувствительность к такролимусу или другим макролидам.

Повышенная чувствительность к любому из наполнителей, перечисленных в разделе 6.1.

Наблюдаются ошибки при приеме лекарств, включая непреднамеренное, непреднамеренное или неконтролируемое замещение составов такролимуса немедленного или пролонгированного действия. Это привело к серьезным побочным эффектам, включая отторжение трансплантата, или другим побочным эффектам, которые могут быть следствием недостаточного или чрезмерного воздействия такролимуса. Пациенты должны поддерживаться на одной формулировке такролимуса с соответствующим режимом ежедневного дозирования; Изменения в составе или схеме должны осуществляться только под пристальным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы 4.2 и 4.8).

В течение начального периода после трансплантации следует регулярно проводить мониторинг следующих параметров: артериального давления, ЭКГ, неврологического и визуального статуса, уровня глюкозы в крови натощак, электролитов (особенно калия), тестов функции печени и почек, параметров гематологии , значения коагуляции и определения белка в плазме. Если наблюдаются клинически значимые изменения, следует рассмотреть возможность корректировки иммуносупрессивного режима.

Вещества с потенциалом для взаимодействия

Когда вещества с потенциалом для взаимодействия (см. Раздел 4.5) - особенно сильные ингибиторы CYP3A4 (такие как телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторы CYP3A4 (такие как рифампуцин) - рифампуцин, - рифампуцин, в сочетании с такролимусом следует контролировать уровни такролимуса в крови, чтобы соответствующим образом корректировать дозу такролимуса, чтобы поддерживать аналогичное воздействие такролимуса.

Травяные препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum) или другие растительные препараты, следует избегать при приеме Prograf из-за риска взаимодействий, которые приводят либо к снижению концентрации такролимуса в крови и уменьшению клинического эффекта такролимуса, либо к увеличению крови концентрации такролимуса и риск токсичности такролимуса (см. раздел 4.5).

Следует избегать комбинированного введения циклоспорина и такролимуса, и следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. Разделы 4.2 и 4.5).

Следует избегать высокого потребления калия или калийсберегающих диуретиков (см. Раздел 4.5).

Определенные комбинации такролимуса с лекарственными средствами, которые, как известно, оказывают нефротоксическое или нейротоксическое действие, могут повышать риск этих эффектов (см. Раздел 4.5).

прививка

Иммунодепрессанты могут влиять на реакцию на вакцинацию, а вакцинация во время лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых аттенуированных вакцин.

Желудочно-кишечные расстройства

Желудочно-кишечная перфорация была зарегистрирована у пациентов, получавших такролимус. Поскольку перфорация желудочно-кишечного тракта является медицински важным событием, которое может привести к опасному для жизни или серьезному состоянию, адекватное лечение следует рассмотреть сразу после появления подозрительных симптомов или признаков.

Поскольку уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться во время эпизодов диареи, во время эпизодов диареи рекомендуется дополнительный мониторинг концентраций такролимуса.

Сердечные расстройства

Гипертрофия желудочков или гипертрофия перегородки, отмеченная как кардиомиопатия, наблюдалась в редких случаях. Большинство случаев были обратимыми, встречаясь в основном у детей с концентрациями такролимуса в крови, значительно превышающими рекомендуемые максимальные уровни. Другими факторами, повышающими риск этих клинических состояний, являются ранее существовавшие заболевания сердца, применение кортикостероидов, гипертония, дисфункция почек или печени, инфекции, перегрузка жидкостью и отек. Соответственно, пациенты с высоким риском, особенно маленькие дети и те, кто получает существенную иммуносупрессию, должны подвергаться мониторингу с использованием таких процедур, как эхокардиография или ЭКГ до и после трансплантации (например, сначала через три месяца, а затем через 9-12 месяцев). Если развиваются аномалии, снижение дозы терапии Prograf, или следует рассмотреть изменение лечения на другой иммунодепрессант. Такролимус может продлить интервал QT и может вызватьТорсадес де Пуантес . Следует проявлять осторожность у пациентов с факторами риска пролонгации QT, включая пациентов с пролонгацией QT в личном или семейном анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и нарушениями электролита. Следует также соблюдать осторожность у пациентов с диагнозом или подозрением на врожденный синдром удлинения интервала QT или приобретенным пролонгированием QT, или у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, которые, как известно, продлевают интервал интервала QT, вызывают аномалии электролита или, как известно, увеличивают воздействие такролимуса (см. Раздел 4.5).

Лимфопролиферативные нарушения и злокачественные новообразования

Сообщалось, что у пациентов, получавших Prograf, развились лимфопролиферативные нарушения, связанные с вирусом Эпштейна-Барра (EBV) (см. Раздел 4.8). Пациенты, переключившиеся на терапию Prograf, не должны одновременно получать антилимфоцитарную терапию. Сообщалось, что у очень маленьких (<2 лет) детей с отрицательным EBV-VCA повышен риск развития лимфопролиферативных нарушений. Таким образом, в этой группе пациентов, серологию EBV-VCA следует выяснить до начала лечения с Prograf. Во время лечения рекомендуется тщательный мониторинг с помощью EBV-PCR. Положительная EBV-PCR может сохраняться в течение нескольких месяцев и сама по себе не свидетельствует о лимфопролиферативном заболевании или лимфоме.

Как и с другими иммунодепрессантами, из-за потенциального риска злокачественных изменений кожи, воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения должно быть ограничено ношением защитной одежды и использованием солнцезащитного крема с высоким фактором защиты.

Как и в случае с другими сильнодействующими иммунодепрессантами, риск возникновения вторичного рака неизвестен (см. Раздел 4.8).

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)

Сообщалось, что у пациентов с такролимусом развивается синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES). Если у пациентов, принимающих такролимус, присутствуют симптомы, указывающие на PRES, такие как головная боль, измененный психический статус, судороги и нарушения зрения, следует выполнить рентгенологическую процедуру (например, МРТ). Если PRES поставлен диагноз, рекомендуется адекватный контроль артериального давления и немедленное прекращение системного такролимуса. Большинство пациентов полностью выздоравливают после принятия соответствующих мер.

Нарушения зрения

У пациентов, лечившихся такролимусом, отмечались нарушения зрения, иногда прогрессирующие с потерей зрения. В некоторых случаях сообщалось о разрешении перехода на альтернативную иммуносупрессию. Пациентам следует рекомендовать сообщать об изменениях в остроте зрения, изменениях цветового зрения, помутнении зрения или дефекте поля зрения, и в таких случаях рекомендуется незамедлительная оценка с соответствующим обращением к офтальмологу.

Инфекции, включая оппортунистические инфекции

Пациенты, получающие иммунодепрессанты, включая Prograf, подвергаются повышенному риску инфекций, включая оппортунистические инфекции (бактериальные, грибковые, вирусные и простейшие), такие как нефропатия, ассоциированная с вирусом BK, и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с вирусом JC (PML). Пациенты также подвергаются повышенному риску заражения вирусным гепатитом (например, реактивация гепатита В и С и инфекция de novo, а также гепатит Е, который может стать хроническим). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут привести к серьезным или смертельным состояниям, которые врачи должны учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммунодепрессией с ухудшением функции печени или почек или неврологическими симптомами.

Профилактика и лечение должны осуществляться в соответствии с соответствующими клиническими рекомендациями.

Чистая эритроцитарная аплазия

Случаи чистой эритроцитарной аплазии (PRCA) были зарегистрированы у пациентов, получавших такролимус. Все пациенты сообщили о факторах риска PRCA, таких как парвовирусная инфекция B19, основное заболевание или сопутствующие препараты, связанные с PRCA.

Наполнители

Поскольку Prograf содержит лактозу, следует проявлять особую осторожность у пациентов с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лаппазы Lapp или мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Печатная краска, используемая для маркировки капсул Prograf 0,5 мг и 1 мг, содержит соевый лецитин. У пациентов с гиперчувствительностью к арахису или сое риск и степень выраженности гиперчувствительности следует сопоставлять с преимуществами использования Prograf.

Метаболические взаимодействия

Системно доступный такролимус метаболизируется печеночным CYP3A4. Имеются также доказательства метаболизма желудочно-кишечного тракта с помощью CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременное использование лекарственных средств или лекарственных средств растительного происхождения, которые, как известно, ингибируют или индуцируют CYP3A4, могут влиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, увеличивать или уменьшать уровни такролимуса в крови.

Поэтому настоятельно рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимуса в крови, а также за удлинением интервала QT (с помощью ЭКГ), функцией почек и другими побочными эффектами всякий раз, когда одновременно используются вещества, которые могут изменить метаболизм CYP3A4, а также прерывать или регулировать такролимус. доза в зависимости от обстоятельств для поддержания аналогичного воздействия такролимуса (см. разделы 4.2 и 4.4).

Ингибиторы обмена веществ

Клинически было показано, что следующие вещества увеличивают уровень такролимуса в крови:

Наблюдались сильные взаимодействия с противогрибковыми агентами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол вориконазол и изавуконазол, макролидный антибиотик эритромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир, нельфинавир, саквинавир), ингибиторы протеазы HCV, например, ингибиторы протеазы гепатита С, например, ингибитор протеазы гепатита С, например, ингибитор протеазы гепатита С, например, ингибитор протеазы гепатита С, например, ингибитор протеазы гепатита С, например, ингибитор протеазы гепатита С, например, ингибитор протеазы гепатита С, например, ингибитор протеазы гепатита С, например, ингибитор протеазы гепатита С, например, ингибитор протеазы гепатита С, например, ингибитор протеазы ВГП, например, бета-рецептор, телацепа омбитасвир и паритапревир с ритонавиром, при использовании с дасабувиром и без него), или противовирусный летермовир CMV, фармакокинетический энхансер кобицистат и ингибиторы тирозинкиназы нилотиниб и иматиниб. Одновременный прием этих веществ может потребовать снижения дозы такролимуса почти у всех пациентов.

Более слабые взаимодействия наблюдались с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом, нефазодоном и (китайскими) растительными лекарственными средствами, содержащими экстракты шисандрового сфенца .

В пробирке было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифеницин, тромоксифенин.

Сообщалось, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови, поэтому его следует избегать.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать опосредованный CYP3A4 метаболизм такролимуса и, таким образом, повышать концентрацию такролимуса в цельной крови.

Другие взаимодействия, потенциально приводящие к повышению уровня такролимуса в крови

Такролимус широко связан с белками плазмы. Следует учитывать возможные взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые, как известно, обладают высоким сродством к белкам плазмы (например, НПВП, пероральные антикоагулянты или пероральные антидиабетики).

Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системное воздействие такролимуса, включают прокинетический агент метоклопрамид, циметидин и магний-алюминий-гидроксид.

Индукторы обмена веществ

Клинически было показано, что следующие вещества снижают уровень такролимуса в крови:

Наблюдались сильные взаимодействия с рифампицином, фенитоином или зверобойным ( Hypericum perforatum ), что может потребовать увеличения дозы такролимуса почти у всех пациентов. Клинически значимые взаимодействия также наблюдались с фенобарбиталом. Было показано, что поддерживающие дозы кортикостероидов снижают уровень такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые для лечения острого отторжения, могут повышать или понижать уровень такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снизить концентрацию такролимуса.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных препаратов

Такролимус является известным ингибитором CYP3A4; таким образом, одновременное использование такролимуса с лекарственными средствами, которые, как известно, метаболизируются CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина продлевается при одновременном назначении такролимуса. Кроме того, могут возникнуть синергетические / аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, и следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. Разделы 4.2 и 4.4).

Было показано, что такролимус повышает уровень фенитоина в крови.

Поскольку такролимус может снижать клиренс противозачаточных средств на основе стероидов, что приводит к увеличению воздействия гормонов, при выборе противозачаточных средств следует соблюдать особую осторожность.

Имеются ограниченные знания о взаимодействии между такролимусом и статинами. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной степени не изменяется при совместном применении такролимуса.

Данные животных показали, что такролимус может потенциально уменьшить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбитала и феназона.

Микофеноловая кислота. Следует соблюдать осторожность при переключении комбинированной терапии с циклоспорина, который мешает энтерогепатической рециркуляции микофенольной кислоты, на такролимус, который лишен этого эффекта, поскольку это может привести к изменениям воздействия микофенольной кислоты. Препараты, которые влияют на энтерогепатический цикл микофеноловой кислоты, могут снизить уровень плазмы и эффективность микофенольной кислоты. Терапевтический лекарственный мониторинг микофеноловой кислоты может быть целесообразен при переходе с циклоспорина на такролимус или наоборот.

Другие взаимодействия, которые привели к клинически вредным эффектам

Одновременное использование такролимуса с лекарственными средствами, которые, как известно, оказывают нефротоксическое или нейротоксическое действие, может усиливать эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, НПВП, ганцикловир или ацикловир).

После приема амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом наблюдается усиление нефротоксичности.

Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить ранее существующую гиперкалиемию, высокое потребление калия или калийсберегающие диуретики (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон), следует избегать (см. Раздел 4.4).

Иммунодепрессанты могут влиять на реакцию на вакцинацию, а вакцинация во время лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых аттенуированных вакцин (см. Раздел 4.4).

беременность

Данные человека показывают, что такролимус способен проникать через плаценту. Ограниченные данные от реципиентов органов трансплантации не свидетельствуют о повышенном риске неблагоприятного воздействия на течение и исход беременности при лечении такролимусом по сравнению с другими иммунодепрессивными лекарственными средствами. Однако случаев самопроизвольного аборта не поступало. На сегодняшний день нет других соответствующих эпидемиологических данных. Из-за необходимости лечения такролимус может рассматриваться у беременных женщин, когда нет более безопасной альтернативы и когда предполагаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода. В случае внутриутробного развитияРекомендуется наблюдение за новорожденным на предмет потенциальных побочных эффектов такролимуса (в частности, воздействия на почки). Существует риск преждевременных родов (<37 недель), а также гиперкалиемии у новорожденного, которая, однако, нормализуется спонтанно.

У крыс и кроликов такролимус вызывал эмбриофетальную токсичность в дозах, которые продемонстрировали материнскую токсичность (см. Раздел 5.3).

Грудное вскармливание

Данные человека показывают, что такролимус выделяется с грудным молоком. Поскольку нельзя исключать пагубные последствия для новорожденного, женщины не должны кормить грудью во время приема Prograf.

фертильность

Отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность в виде снижения количества сперматозоидов и их подвижности наблюдалось у крыс (см. Раздел 5.3).

Такролимус может вызывать зрительные и неврологические нарушения. Этот эффект может быть усилен, если Prograf управляется в сочетании с алкоголем.

Неблагоприятный профиль реакции лекарственного средства, связанный с иммунодепрессантами, часто трудно установить из-за основного заболевания и одновременного применения нескольких лекарств.

Многие из побочных реакций, указанных ниже, являются обратимыми и / или реагируют на снижение дозы. Пероральное введение, по-видимому, связано с более низкой частотой побочных реакций лекарств по сравнению с внутривенным применением. Побочные реакции на лекарства перечислены ниже в порядке убывания по частоте возникновения: очень часто (≥1 / 10); общий (≥1 / 100, <1/10); редко (≥1 / 1000, <1/100); редко (≥1 / 10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным).

Инфекции и заражения

Как известно для других сильнодействующих иммунодепрессантов, пациенты, получающие такролимус, часто подвергаются повышенному риску инфекций (вирусные, бактериальные, грибковые, простейшие). Течение ранее существующих инфекций может усугубиться. Могут возникнуть как генерализованные, так и локализованные инфекции.

Случаи нефропатии, ассоциированной с вирусом BK, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML), ассоциированной с вирусом JC, были зарегистрированы у пациентов, получавших иммунодепрессанты, включая Prograf.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в т.ч. кисты и полипы)

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют повышенный риск развития злокачественных новообразований. Сообщалось о доброкачественных и злокачественных новообразованиях, включая EBV-ассоциированные лимфопролиферативные нарушения и злокачественные новообразования кожи в связи с лечением такролимусом.

Наблюдаются ошибки в лечении, включая непреднамеренное, непреднамеренное или неконтролируемое замещение составов такролимуса с немедленным или пролонгированным высвобождением. Сообщалось о ряде связанных случаев отторжения трансплантата (частота не может быть оценена из имеющихся данных).

Описание выбранных побочных реакций

Боль в конечностях была описана в ряде опубликованных случаев заболевания как часть синдрома боли, вызванного ингибитором кальциневрина (CIPS). Это обычно представляет собой двустороннюю и симметричную, сильную восходящую боль в нижних конечностях и может быть связано с супра-терапевтическими уровнями такролимуса. Синдром может реагировать на снижение дозы такролимуса. В некоторых случаях необходимо было перейти на альтернативную иммуносупрессию.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важное значение имеет сообщение о предполагаемых побочных реакциях после получения разрешения на лекарственное средство. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Профессионалам здравоохранения предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях с помощью Схемы желтых карточек по адресу: www.mhra.gov.uk/yellowcard или искать желтую карточку MHRA в Google Play или Apple App Store.

Опыт с передозировкой ограничен. Сообщалось о нескольких случаях случайной передозировки; Симптомы включают тремор, головную боль, тошноту и рвоту, инфекции, крапивницу, летаргию, повышение содержания азота мочевины в крови и повышение концентрации креатинина в сыворотке, а также повышение уровня аланинаминотрансферазы.

Никакого специфического противоядия от терапии Prograf нет. Если происходит передозировка, следует проводить общие поддерживающие меры и симптоматическое лечение.

Исходя из его высокой молекулярной массы, плохой растворимости в воде и обширного связывания эритроцитов и белков плазмы, ожидается, что такролимус не будет диализуемым. У изолированных пациентов с очень высокими уровнями в плазме гемофильтрация или диафильтрация были эффективными в снижении токсических концентраций. В случаях оральной интоксикации может быть полезным промывание желудка и / или использование адсорбентов (таких как активированный уголь), если они используются вскоре после приема.

Фармакотерапевтическая группа: иммунодепрессанты, ингибиторы кальциневрина, код АТС: L04AD02

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

На молекулярном уровне эффекты такролимуса, по-видимому, опосредованы связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточное накопление соединения. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальцинейрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию путей трансдукции сигнала Т-клеток, тем самым предотвращая транскрипцию дискретного набора генов лимфокинов.

Такролимус является сильнодействующим иммунодепрессантом и доказал свою активность как в экспериментах in vitro, так и in vivo .

В частности, такролимус ингибирует образование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата. Такролимус подавляет активацию Т-клеток и зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также образование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон) и экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Результаты опубликованных данных по другим первичным органам трансплантации

Prograf превратился в общепринятое лечение в качестве основного иммуносупрессивного лекарственного средства после трансплантации поджелудочной железы, легких и кишечника. В проспективных опубликованных исследованиях такролимус был исследован в качестве первичного иммунодепрессанта приблизительно у 175 пациентов после легкого, у 475 пациентов после поджелудочной железы и у 630 пациентов после кишечной трансплантации. В целом, профиль безопасности такролимуса в этих опубликованных исследованиях, по-видимому, был аналогичен тому, что сообщалось в крупных исследованиях, где такролимус использовался в качестве основного лечения при трансплантации печени, почек и сердца. Результаты эффективности крупнейших исследований по каждому показанию приведены ниже.

Пересадка легких

Промежуточный анализ недавнего многоцентрового исследования обсуждал 110 пациентов, которые подверглись рандомизации 1: 1 либо такролимусу, либо циклоспорину. Такролимус вводили в виде непрерывной внутривенной инфузии в дозе от 0,01 до 0,03 мг / кг / сутки, а пероральный такролимус вводили в дозе от 0,05 до 0,3 мг / кг / сутки. Более низкая частота случаев острого отторжения у пациентов, получавших такролимус по сравнению с циклоспорином (11,5% против 22,6%), и более низкая частота хронического отторжения, синдром облитерирующего бронхиолита (2,86% против 8,57%), была зарегистрирована в течение первого года после трансплантации. , 1-летняя выживаемость пациентов составляла 80,8% в такролимусе и 83% в группе циклоспоринов (Treede et al., 3- й ICI Сан-Диего, США, 2004; Реферат 22).

Другое рандомизированное исследование включало 66 пациентов с такролимусом и 67 пациентов с циклоспорином. Такролимус начинали как непрерывную внутривенную инфузию в дозе 0,025 мг / кг / день, а пероральный такролимус вводили в дозе 0,15 мг / кг / день с последующей корректировкой дозы до целевых минимальных уровней от 10 до 20 нг / мл. 1-летняя выживаемость пациентов составляла 83% в такролимусе и 71% в группе циклоспорина, 2-летняя выживаемость составляла 76% и 66% соответственно. Число случаев острого отторжения на 100 дней пациента было численно меньше в такролимусе (0,85 эпизода), чем в группе циклоспорина (1,09 эпизода). Облитерирующий бронхиолит развился у 21,7% пациентов в группе такролимуса по сравнению с 38,0% пациентов в группе циклоспорина (р = 0,025).

В дополнительном двухцентровом исследовании 26 пациентов были рандомизированы в группу такролимуса против 24 пациентов в группе циклоспорина. Такролимус начинали как непрерывную внутривенную инфузию в дозе 0,05 мг / кг / сутки, а пероральный такролимус вводили в дозе от 0,1 до 0,3 мг / кг / сутки с последующей корректировкой дозы до целевых минимальных уровней от 12 до 15 нг / мл. 1-летняя выживаемость составила 73,1% в такролимусе против 79,2% в группе циклоспорина. Свобода от острого отторжения была выше в группе такролимуса через 6 месяцев (57,7% против 45,8%) и через 1 год после трансплантации легкого (50% против 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20: 511) ,

Три исследования продемонстрировали схожие показатели выживаемости. Во всех трех исследованиях частота острого отторжения была численно ниже с такролимусом, и в одном из исследований сообщалось о значительно более низкой частоте синдрома облитерирующего бронхиолита с такролимусом.

Трансплантация поджелудочной железы

Многоцентровое исследование включало 205 пациентов, перенесших одновременную трансплантацию поджелудочной железы и почек, которые были рандомизированы на такролимус (n = 103) или циклоспорин (n = 102). Первоначальная пероральная доза такролимуса по протоколу составляла 0,2 мг / кг / день с последующей корректировкой дозы до целевых минимальных уровней от 8 до 15 нг / мл к 5-му дню и от 5 до 10 нг / мл после 6-го месяца. Выживаемость поджелудочной железы через 1 год составляла значительно выше у такролимуса: 91,3% против 74,5% у циклоспорина (р <0,0005), тогда как выживаемость почечного трансплантата была одинаковой в обеих группах. В общей сложности 34 пациента переключили лечение с циклоспорина на такролимус, тогда как только 6 пациентам с такролимусом требовалась альтернативная терапия (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77: 1221).

Кишечная трансплантация

Опубликованный клинический опыт одного центра по применению такролимуса для первичного лечения после трансплантации кишечника показал, что актуарная выживаемость 155 пациентов (65 кишок, 75 печени и кишечника и 25 поливисцеральных), получающих такролимус и преднизон, составила 75% на 1 год, 54% в 5 лет и 42% в 10 лет. В первые годы начальная пероральная доза такролимуса составляла 0,3 мг / кг / сутки. Результаты непрерывно улучшаются с увеличением опыта в течение 11 лет. Разнообразные инновации, такие как методы раннего выявления инфекций Эпштейна-Барр (EBV) и ЦМВ, увеличение костного мозга, дополнительное применение антагониста интерлейкина-2 даклизумаба, более низкие начальные дозы такролимуса с целевыми минимальными уровнями от 10 до 15 нг / мл,

абсорбция

Было показано, что у человека такролимус всасывается по всему желудочно-кишечному тракту. После перорального приема капсул Prograf пиковые концентрации (C max ) такролимуса в крови достигаются примерно через 1 - 3 часа. У некоторых пациентов такролимус, по-видимому, непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, давая относительно плоский профиль абсорбции. Средняя пероральная биодоступность такролимуса находится в диапазоне от 20% до 25%.

После перорального приема (0,30 мг / кг / день) пациентам с трансплантацией печени у большинства пациентов в течение 3 дней были достигнуты устойчивые концентрации Прографа.

Было показано, что у здоровых субъектов, капсул Prograf 0,5 мг, Prograf 1 мг и Prograf 5 мг в твердом состоянии биоэквивалентен при введении в эквивалентной дозе.

Скорость и степень абсорбции такролимуса наиболее высока при голодании. Наличие пищи снижает как скорость, так и степень абсорбции такролимуса, причем этот эффект наиболее выражен после приема пищи с высоким содержанием жиров. Эффект высокоуглеводной еды менее выражен.

У пациентов со стабильной трансплантацией печени пероральная биодоступность Prograf снижалась, когда его вводили после еды с умеренным содержанием жира (34% калорий). Снижение AUC (27%) и C max (50%), а также увеличение t max (173%) в цельной крови были очевидными.

В исследовании пациентов со стабильной почечной трансплантацией, которым назначали Програф сразу после стандартного континентального завтрака, влияние на биодоступность при пероральном приеме было менее выраженным. Снижение AUC (от 2 до 12%) и C max (от 15 до 38%), а также увеличение t max (от 38 до 80%) в цельной крови были очевидными.

Поток желчи не влияет на всасывание Прографа.

Существует сильная корреляция между AUC и уровнями корыта в цельной крови в стационарном состоянии. Таким образом, мониторинг уровня корыта в цельной крови обеспечивает хорошую оценку системного воздействия.

Распределение и устранение

У человека расположение такролимуса после внутривенного вливания может быть описано как двухфазное.

В системном кровообращении такролимус сильно связывается с эритроцитами, что приводит к приблизительному соотношению распределения цельной крови / плазмы в соотношении 20: 1. В плазме такролимус тесно связан (> 98,8%) с белками плазмы, главным образом с сывороточным альбумином и гликопротеином α-1-кислоты.

Такролимус широко распространен в организме. Объем распределения в стационарном состоянии, основанный на концентрации в плазме, составляет приблизительно 1300 л (здоровые субъекты). Соответствующие данные по цельной крови в среднем составляли 47,6 л.

Такролимус - вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс (TBC), рассчитанный по концентрации цельной крови, составлял 2,25 л / ч. У взрослых пациентов с трансплантацией печени, почек и сердца наблюдались значения 4,1 л / ч, 6,7 л / ч и 3,9 л / ч соответственно. У реципиентов печени, перенесших трансплантацию педиатрии, TBC примерно в два раза выше, чем у взрослых пациентов, перенесших пересадку печени. Такие факторы, как низкий уровень гематокрита и белка, которые приводят к увеличению несвязанной фракции такролимуса, или повышенный метаболизм, вызванный кортикостероидами, считаются ответственными за более высокие показатели клиренса, наблюдаемые после трансплантации.

Период полураспада такролимуса является длинным и переменным. У здоровых людей средний период полувыведения из цельной крови составляет приблизительно 43 часа. У взрослых и детей, перенесших трансплантацию печени, в среднем оно составляло 11,7 часа и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых, получавших трансплантат почки. Повышенные показатели клиренса способствуют сокращению периода полураспада у реципиентов.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус широко метаболизируется в печени, главным образом, цитохромом P450-3A4. Такролимус также значительно метаболизируется в стенке кишечника. Выявлено несколько метаболитов. Было показано, что только один из них обладает иммуносупрессивной активностью, аналогичной такролимусу, in vitro . Другие метаболиты обладают только слабой или отсутствующей иммуносупрессивной активностью. В системной циркуляции только один из неактивных метаболитов присутствует в низких концентрациях. Следовательно, метаболиты не способствуют фармакологической активности такролимуса.

экскреция

После внутривенного и перорального введения меченного 14 С такролимуса большая часть радиоактивности была удалена с фекалиями. Приблизительно 2% радиоактивности выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до элиминации: желчь является основным путем выведения.

Почки и поджелудочная железа были основными органами, пострадавшими в исследованиях токсичности на крысах и бабуинах. У крыс такролимус оказывал токсическое воздействие на нервную систему и глаза. Обратимые кардиотоксические эффекты наблюдались у кроликов после внутривенного введения такролимуса.

Когда такролимус вводят внутривенно в виде быстрой инфузии / болюсной инъекции в дозе от 0,1 до 1,0 мг / кг, у некоторых видов животных наблюдается пролонгация QTc. Пиковые концентрации в крови, достигнутые этими дозами, были выше 150 нг / мл, что более чем в 6 раз превышает средние пиковые концентрации, наблюдаемые с Prograf при клинической трансплантации.

Эмбриофоетальная токсичность наблюдалась у крыс и кроликов и была ограничена дозами, которые вызывали значительную токсичность у материнских животных. У крыс репродуктивная функция самки, включая роды, была нарушена при токсических дозах, и у потомства наблюдалось снижение массы тела при рождении, жизнеспособности и роста.

A negative effect of tacrolimus on male fertility in the form of reduced sperm count and sperm motility was observed in rats.