Tenof EM (Тенофовир Эмтрицитабин)

Tenof EM - Эмтрицитабин + Тенофовир

О ПРЕПАРАТЕ

Эмтрицитабин тенофовир - противовирусное средство для лечения ВИЧ-инфекций в комбинациях.

ПОКАЗАНИЯ И ДОЗИРОВКА

Препарат назначают в комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ -1-инфицированных взрослых (с 18 лет).

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Взрослые 1 таблетку препарата Эмтрицитабин тенофовир применяют внутрь 1 раз в сутки во время приема пищи.

Пациенты пожилого возраста. На сегодняшний день нет данных, на основе которых можно сделать рекомендации относительно дозирования для пациентов в возрасте от 65 лет. Однако нет необходимости в корректировке рекомендованной суточной дозы, если только нет доказательств почечной недостаточности.

Почечные нарушения. Препарат Эмтрицитабин тенофовир можно применять, если потенциальная польза от лечения считается преобладает потенциальные риски.

Незначительные почечные нарушения (клиренс креатинина 50-80 мл / мин). Принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки.

Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30-49 мл / мин). Рекомендуется прием препарата каждые 48 часов.

Пациенты с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <30 мл / мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Препарат не рекомендуется для пациентов с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <30 мл / мин) и пациентам, которые нуждаются в гемодиализе, поскольку с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы.

Печеночные нарушения. Корректировка дозы не требуется.

Дети.  Противопоказано применять препарат Эмтрицитабин тенофовир пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность не установлены для этой возрастной группы.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

В случае передозировки препаратом Эмтрицитабин тенофовир за пациентом нужно наблюдать относительно проявлений токсичности (см. « Побочные реакции») и, если необходимо, применять стандартное поддерживающее лечение.

До 30% дозы эмтрицитабина и примерно 10% дозы тенофовира выводится путем гемодиализа. Неизвестно, выводится эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Реакции на Эмтрицитабин тенофовир:

Со стороны крови и лимфатической системы:  нейтропения, анемия .

Со стороны иммунной системы:  аллергические реакции.

Со стороны метаболизма и питания:  гипофосфатемия, лактат-ацидоз, гипертриглицеридемия, гипергликемия, гапокалиемия.

Со стороны психики:  бессонница , аномальные сновидения.

Со стороны нервной системы:  головная боль, головокружение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:  одышка.

Со стороны пищеварительной системы:  диарея, тошнота , рвота, метеоризм, боли в животе, повышение уровня амилазы, включая повышенный уровень амилазы поджелудочной железы, панкреатит, диспепсия, повышение уровня липазы.

Со стороны пищеварительной системы:  гипербилирубинемия, повышение активности печеночных ферментов (чаще АСТ и / или повышенная АЛТ), гепатит жировая дегенерация печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани:  случаи высыпаний (сыпь, зуд, макулопапулезная сыпь, крапивница , везикуло, пустулезные высыпания), изменение цвета кожи (преимущественно на ладонях и / или подошвах стоп), ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:  миопатия, остеомаляция (ассоциированные с патологией проксимальных канальцев), повышение уровня КФК; острый некроз скелетных мышц, мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы:  почечная недостаточность (острая и хроническая), поражение почек, синдром Фанкони, патология проксимальных канальцев, протеинурия, повышение уровня креатинина, острый некроз канальцев, нефрогенный несахарный диабет, полиурия, интерстициальный нефрит (включая острыми случаями).

Системные нарушения и осложнения в месте введения: боль, астения.

Почечная недостаточность. Неблагоприятные реакции, указанные выше, могут наблюдаться через проксимальную почечную тубулопатию: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия и гипофосфатемия. Если проксимальной почечной тубулопатии нет, то эти явления не считаются причинно связанными с лечением тенофовир дизопроксила фумаратом.

Пациенты с сопутствующими инфекциями ВИЧ / вируса гепатита типа В или типа С. В этой популяции пациентов повышение уровня аспартаттрансаминазы (ACT) и аланинаминотранеферазы (АЛТ) наблюдается более часто, чем в общей популяции инфицированных ВИЧ.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия связана с метаболическими отклонениями от нормы, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. Раздел «Особенности применения»).

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением у ВИЧ-пациентов жира в организме (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, повышенное количество внутрибрюшного и внутренностного жира, гипертрофию груди и накопление жира в спинно-шейной области (бычий горб).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (см. Раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз.  Имеют место случаи остеонекроза, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска: развито ВИЧ-заболевания или длительное воздействие комбинированной антиретровирусной терапии (CART). Частота таких случаев неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

Лактат- ацидоз и гепатомегалия тяжелой формы с жировой дегенерацией. О лактат-ацидоз, обычно связан с жировой дегенерацией печени, сообщалось при применении аналогов нуклеозидов. Лечение аналогами нуклеозида нужно прекратить в условиях симптоматической гиперлактемии и метаболического или молочного ацидоза, постепенно растущей гепатомегалии или быстрого повышения уровней аминотрансферазы.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ. Эмтрицитабин тенофовир противопоказано детям (до 18 лет).

Взаимодействиес другими лекарствами и алкоголем

Поскольку препарат Эмтрицитабин тенофовир содержит эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат, любые взаимодействия, возникающие с этими веществами отдельно, могут возникнуть и с препаратом.

Исследование взаимодействия были проведены только у взрослых.

Фармакокинетика стационарного состояния эмтрицитабина и тенофовир не претерпела влияния, в отличие от применения каждого лекарственного препарата отдельно.

Исследования in vitro  и клинической фармакокинетического взаимодействия показали, что возможность взаимодействий, опосредованных CYP450 с участием эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата с другими лекарственными средствами является низкой.

Одновременное применение не рекомендуется. Из-за сходства с эмтрицитабином препарат не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин.

Как фиксированную комбинацию, препарат Эмтрицитабин тенофовир не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими любой из компонентов, эмтрицитабин или тенофовир дизопроксила фумарат.

Препарат не следует принимать одновременно с Адефовир дипивоксилом.

Диданозин.  Одновременное применение препарата и диданозина не рекомендуется.

Лекарственные препараты, которые выводятся почками.  Поскольку эмтрицитабин и тенофовир в первую очередь выводятся почками, одновременное применение препарата с другими лекарственными средствами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции (например цидофовир), может приводить к повышению концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и / или лекарственных средств, применяемых одновременно, из-за конкуренции за это путь вывода.

Следует избегать применения препарата одновременно или вскоре после приема нефротоксических лекарственных средств, в том числе аминогликозидов, амфотерицина B, Фоскарнет, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовиру или интерлейкина-2.

Другие взаимодействия. Взаимодействия между компонентами препарата, ингибиторами протеазы и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, представлены в таблице 2 ниже (увеличение обозначено «↑», уменьшение - «↓», отсутствие изменений - «↔», дважды в сутки - «bid», один раз в сутки - «qd»). Если возможно, 90% доверительные интервалы указаны в скобках.

Таблица 2.

Взаимодействия между компонентами препарата и другими лекарственными препаратами

Исследования, проведенные с другими лекарственными препаратами

Эмтрицитабин. In vitro  Эмтрицитабин НЕ ингибировал метаболизм, опосредованный любой из таких лизоформ CYP450 человека: 1A1, 1A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4.

Эмтрицитабин НЕ ингибировал фермент, отвечающий за глюкуронизацию.

Клинически значимые взаимодействия отсутствуют, если эмтрицитабин применяется одновременно с индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром.

Тенофовир дизопроксила фумарат.  Одновременное применение ламивудина, индинавру, эфавиренца, Нельфинавир или саквинавира (усиленного ритонавира), метадона, рибавирина, рифампицина, Адефовир, дипивоксилу или гормональных контрацептивов норгестимат / этинилэстрадиола с тенофовир дизопроксила фумаратом не приводил в результате к любой фармакокинетического взаимодействия, имеет клиническое значение .

Такролим. Одновременное применение такролиму с комбинированным средством эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат не приводил в результате к любой фармакокинетического взаимодействия, имеет клиническое значение.

СОСТАВ И СВОЙСТВА

действующие вещества:  1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовир дизопроксила фумарата (эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила)

вспомогательные вещества:  крахмал кукурузный, лактоза (моногидрат), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, opadry II Blue 32K10849 (Индигокармин (Е 132), триацетин, лактоза (моногидрат), гипромеллоза).

Форма выпуска:

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:  синего цвета таблетки в форме капсулы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Н» с одной стороны и «124» с другой стороны.

Фармакологическое действие:

Фармакологические.

Эмтрицитабин - синтетический нуклеозид, аналог цитидина, фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабин-5-трифосфата. Эмтрицитабин-5-трифосфат подавляет активность обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1, конкурируя с натуральным субстратом дезокситидин 5'-трифосфат и через включение в создаваемую вирусную ДНК, что приводит к обрыву цепи. Эмтрицитабин-5-трифосфат является слабым ингибитором a-, b-, e-полимеразы ДНК млекопитающих и митохондриальной γ-полимеразы ДНК.

Тенофовир дизопроксила фумарат - это фосфонатный сложный диэфир нециклического нуклеозида, аналог аденозина монофосфата. Тенофовир дизопроксила фумарат требует предварительного гидролиза диэфира для преобразования в тенофовир и дальнейшего фосфорилирования клеточными ферментами для образования тенофовира дифосфата. Тенофовир дифосфат подавляет активность ВТ HIV-1, конкурируя с натуральным субстратом дезоксиаденозин-5-трифосфатом и прерывая цепочку ДНК после включения в ДНК. Тенофовир дифосфат - это слабый ингибитор a-, b-полимеразы ДНК млекопитающих и митохондриальной g-полимеразы ДНК.

противовирусная активность

Эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат. В комбинированных исследованиях, в которых на культуре клеток исследовалась противовирусная активность комбинации эмтрицитабина и тенофовир, наблюдался синергический противовирусный эффект.

Emtritsitabіn. Противовирусная активность эмтрицитабина относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ оценивалась на колонии клеток лимфобластоидов (колонии MAGI-CCR5) и мононуклеарных клетках периферической крови. Значение 50% эффективной концентрации (ЕК50) было в пределах 0,0013 - 0,64 мкмоль (0,0003 - 0,158 мг / мл). В исследованиях комбинации препаратов эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, ифавиренц, невирапин) и ингибиторами протеазы (ампренавир, нельфинавир, ритонавир, саквинавир) наблюдался дополнительный синергический эффект. Эмтрицитабин обнаружил противовирусную активность на культуре клеток по подтипов ВИЧ-1 A, B, C, D, E, F и G (значение ЕК50 в пределах 0,007 - 0,

Тенофовир дезопроксил фумарат. Противовирусная активность тенофовир проведения лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колонии клеток лимфобластоидов, клетках-предшественниках моноцитов / макрофагов и лимфоцитах периферической крови. Значение ЕК50 тенофовир было в пределах 0,04 - 8,5 мкмоль. В исследованиях комбинации препаратов тенофовира с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, ифавиренц, невирапин) и ингибиторами протеазы (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир) наблюдался дополнительный синергетический эффект. Тенофовир обнаружил противовирусную активность на культуре клеток относительно подтипов ВИЧ-1 A, B, C, D, E, F, G и В (значение ЕК50 в пределах 0,5-2,

резистентность

Эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат.  С клеточной культуры были выделены штаммы ВИЧ-1 с уменьшенной чувствительностью к комбинации эмтрицитабина и тенофовир. Генотипический анализ этих штаммов распознал M184V / I и / или K65R аминокислотные замещения в вирусной ВТ.

Во время исследований с участием пациентов, не получавших лечения в прошлом, анализ резистентности был осуществлен в отношении штаммов ВИЧ, выделенных от всех пациентов с вирусологически неудачным лечением, уровнем РНК ВИЧ-1> 400 копий / мл на 48-й неделе или таких, что рано прекратили прием препарата. Развитие мутаций, ассоциированных с резистентностью к Ифавиренц, случался чаще и походил между подгруппами режима лечения. M184V аминокислотные замещения, ассоциированные с резистентностью к эмтрицитабину и ламивудина, наблюдались в 2/12 (17%) проанализированных штаммов пациентов в группе эмтрицитабин + тенофовир дизопроксила фумарат и в 7/22 (32%) проанализированных штаммов пациентов в группе зидовудин / ламивудин. В течение 48 недель исследования ни у одного пациента не было выявлено развития мутации K65R у ВИЧ, которые были исследованы на основе стандартного генотипического анализа. Пока недостаточно данных для оценки развития мутации K65R течение длительной экспозиции в таком режиме.

Эмтрицитабин.  Эмтрицитабин-резистентные штаммы ВИЧ были выделены из клеточной культуры и in vivo. Генотипический анализ этих штаммов показал, что уменьшение чувствительности к эмтрицитабину ассоциировалось с мутацией в кодоне 184 гена ВИЧ ВТ, что привело к аминокислотной замены метионина на валин или изолейцин (M184V / I).

Тенофовир дизопроксила фумарат. С клеточной культуры были выделены штаммы ВИЧ-1 с уменьшенной чувствительностью к тенофовир. Эти вирусы проявили мутацию K65R в ВТ и показали 2-4-разовое уменьшение чувствительности к тенофовир.

Пациенты, не получавшие АРТ в прошлом: в штаммах, выделенных у 8 пациентов, в течение 144 недель развилась мутация K65R в подгруппе тенофовира дизопроксила фумарата; 7 случаев произошло в первые 48 недель лечения и 1 - на 96-й неделе. Пациенты, получавшие АРТ в прошлом: 14/304 (5%) штаммов, выделенных у пациентов, у которых терапия тенофовира дизопроксила фумаратом была неудачной, продемонстрировали> 1,4-кратное (в среднем 2,7) уменьшение чувствительности к тенофовир. Генотипический анализ резистентных штаммов показал мутацию гена ВТ ВИЧ-1, привела к аминокислотному замещения в K65R.

перекрестная резистентность

Эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат. Среди некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы была обнаружена перекрестная резистентность. Замещение M184V / I и / или K65R, выявленных в культуре клеток и вызванные сочетанием эмтрицитабина и тенофовир, также наблюдались в штаммах ВИЧ-1, выделенных в исследуемых, которые неудачно лечили тенофовиром в комбинации с ламивудином или эмтрицитабином, а также абакавиром или диданозином. Итак, перекрестная резистентность среди этих препаратов может оказаться у пациентов, инфицированных вирусами, содержащие одно или оба аминокислотные замещения.

Эмтрицитабин.  Емтрабицин-резистентные штаммы (M184V / I) были перекрестно резистентные к ламивудина и зальцитабина, но сохранили чувствительность в культурах клеток к диданозину, ставудину, тенофовир, зидовудина и ННИОТ (делавирдин, Ифавиренц и невирапина). Штаммы ВИЧ-1, содержащих мутацию K65R, вызванную in vivo абакавиром, диданозином, тенофовиром и зальцитабином, показали уменьшенную чувствительность к ингибированию эмтрицитабином. Вирусы, содержащие мутации, которыми было обусловлено снижение чувствительности к ставудину и зидовудина (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F, K219Q / E) или диданозина (L74V), сохранили чувствительность к эмтрицитабину. ВИЧ-1, содержащий мутацию K103N, ассоциированную с резистентностью к ННИОТ, был чувствительным к эмтрицитабину.

Тенофовир дизопроксила фумарат.  Штаммы ВИЧ-1, выделенные у пациентов (N = 20), ВИЧ-1 в которых обнаружил в среднем 3 зидовудин-ассоциированные аминокислотные мутации ВТ (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F или K219Q / E / N), показали уменьшение чувствительности к тенофовир в 3,1 раза. ВИЧ-1, резистентный к мультинуклеозидив, с двойной вставкой T69S в ВТ показал уменьшение чувствительности к тенофовир.

Фармакокинетика.

Одна таблетка Эмтрицитабин тенофовир была биоэквивалентна к другу капсулы эмтрицитабина (200 мг) и одной таблетки тенофовир дизопроксила фумарата (300 мг) после однократного приема натощак здоровыми добровольцами (N = 39).

Эмтрицитабин.  Фармакокинетические свойства эмтрицитабина суммированы в таблице 1. После приема эмтрицитабин быстро абсорбируется, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 часа после приема. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы составляет менее 4% и не зависит от концентрации, превышающей пределы 0,02-200 мкг / мл. После введения радиоактивно меченого эмтрицитабина примерно 86% его выделяется с мочой и 13% - в виде метаболитов. Метаболиты эмтрицитабина включают 3 'сульфоксид диастереомеры и их конъюгат с глюкуроновой кислотой. Эмтрицитабин выводится комбинированным путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. После однократного приема дозы период полувыведения эмтрицитабина из плазмы составляет примерно 10:00.

Тенофовир дизопроксила фумарат.  Фармакокинетические свойства тенофовир дизопроксила фумарата суммированы в таблице 1. После приема тенофовира дизопроксила фумарата максимальная концентрация тенофовира в сыворотке крови достигается через 1 ± 0,4 часа. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы составляет менее 0,7% и не зависит от концентрации, превышающей 0,01-25 мкг / мл. Около 70-80% дозы тенофовира выводится в неизмененном виде с мочой. Тенофовир выводится комбинированным путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. После однократного приема дозы тенофовира дизопроксила фумарата терминальный период полувыведения тенофовира составляет примерно 17 часов.

Условия хранения:  Хранить Эмтрицитабин тенофовир следует в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте